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第二十七章 信息生命体七（第1页）

5。集群

我们和其他小组最近的一些研究，强调了在与环境的因果互动和内部信息处理中适应性和鲁棒性之间的平衡（a1kereta1。2o16），已知信息处理特性表现出从稳定阶段（以信息存储为主）到混沌阶段（以信息传递为主）之间临界转变距离的强烈依赖性。众所周知，临界系统具有生物系统的两个基本特征：对各种不同环境条件的适应性和鲁棒性。我们期望基因调控中的临界性普遍存在，这将为生物网络独特的信息处理和控制特性研究提供参考。

nete1控制核

复杂系统研究的主旨之一是理解并理预测出系统涌现的全局动态，例如动态轨迹或最终状（barabasi2o16）。这些代表系统集群行为的全局状态可以通过施加外部因果干预来改变。引导整个系统从初始状态到达期望的最终状态。这为许多领域应用都提供了强大的工具，包括从舆论动态相关的问题到流行病，从细胞的分化到社会性昆虫的巢穴选择问题等等。

最近的研究展了复杂网络控制相关的数学基础，试图通过理解因果结构与各组成部分动态的更新规则来寻找严格的控制机制。Liu等人（2o11）展了他们的前瞻性框架，将具有线性动态过程的有向复杂网络可控性问题简化为一个图论问题。利用他们的理论可以确定一组能够完全控制整个网络动态的驱动节点（drivernodes）。他们还现，所确定的驱动节点往往是低度节点，并且总数主要由网络的度分布决定。

生物系统模型大多是非线性动力学系统，完全可控性既不可行也没有必要。相反，找到一种特定的控制机制，能够将一个给定的系统从特定的初始状态或轨迹引导到另一组期望状态或轨迹集合，是更为现实的，往往也足够的（nete1iuseta1。2o13）。例如，控制基因调控网络的主要目的之一是将系统引导到特定的细胞状态，而非任意的表达水平。这种表型控制通常被定位在整个网络的一小部分中，以能驱动系统到期望吸引子的控制核来定义。不过，控制核的大小通常比一般随机网络还要更大（Liueta1。2o11;kimeta1。2o13;gatesRocha2o16;chooeta1。2o18）。这表明生物系统的可控性程度可能存在一定的范围，可以通过控制核的大小来量化。因此我们会将可控性程度视为生物系统信息架构的基本特征（aimeta1。2o15），以区别于所有非生物集群。

netce因果涌现

识别复杂系统中的因果关系是理解其涌现行为最基本的方法之一。然而这却是一项艰巨的任务：不仅因为复杂系统中的因果结构很复杂（坦率地讲它们确实很复杂），而且因为因果结构可以在多个时空尺度上进行分析，往往让我们搞不清楚哪种尺度是分析的选（如果有的话）。长期以来，人们一直认为主因结构只能在最低（微观）尺度上定义，更高尺度上的因果结构是有用的，但只是对主因结构的粗略描述。即认为微观层面的因果关系确定了所有更高层次的因果结构，更高（宏观）层次的因果并没有实际上的因果贡献（kim1993，2ooo）。

这种观念下的还原论方法在科学各领域取得了广泛的成功，包括物理学和化学的重大展。尽管如此，因果涌现的另一种可能——宏观尺度是因果结构的重要驱动，被一再提出来，因为它能对各种类型的生物集群行为提供更简单的解释：从表观遗传学到蚁群的群体决策，再到大脑中的心理状态等等。以往对这种因果涌现的研究大多局限于定性论证，而最近hoe1等人（2o13）和hoe1（2o17）所做的定量研究表明，在一些系统中，因果结构可能无法完全被微观尺度结构捕获，相反宏观层面的因果结构会更有效、具有更丰富的信息。

如上所述，我们认为寻找一种复杂系统的控制机制，可以成为研究不同层次因果结构的有用工具，它能从局部（微观）层次因果深入洞悉驱动节点对全局（宏观）系统动态转向的影响。

生物集群系统信息架构与因果结构之间的耦合关系

如上节所讨论，在以往研究中已经暗示了生命系统信息架构与因果结构之间的关系。然而它们之间是否存在有意义的关系、若存在是否能够区分不同生物集群行为，这些问题却仍然是模糊、没有定论的。在这里我们提供了一个定量的例子，基于经验数据集建立了一个生物网络的动力模型，其规模较小故允许进行统计分析。由于系统生物学中高通量技术和数据驱动方法的出现，细胞生物通路的布尔网络模型是满足这一必要条件的最佳候选之一。

基于最近danie1s等人（2o18）提供的迄今为止最全面的临界性调查，对从细胞集群数据库（he1ikareta1。2o12）中获得的67个细胞调控布尔网络进行了研究，显示所有网络都接近临界状态。另一方面，kim等（2o13）分析了各种生物分子的调控布尔网络，并确定了控制核——控制细胞网络达到预期状态所必需的最小节点集。研究表明，对于大多数网络而言，控制核只是网络组件的一小部分。因此，利用同类生物分子的调控布尔网络来研究生物系统、并将信息架构与其因果机制结合起来，是我们自然的选择。

在这里，我们以粟酒裂殖酵母（s。pombe，Fissionyeast）的细胞周期过程为案例，展示了如何在生物系统中研究信息架构与因果机制之间的关系（aima1。2o15），并作为生物中心功能体现的一个简单实例。

裂殖酵母细胞周期的布尔模型描述

以布尔网络对裂殖酵母的细胞周期进行建模（图5），共有9个关键蛋白组成（davidinetho1dt，2oo8），通过被称为g1-s-g2-m四个步骤的细胞功能进行控制：从细胞生长到dna复制，再到细胞分裂成两个子细胞。在网络中，每个代表蛋白质的节点都有一个o或1的布尔值，分别表示其缺失或存在，每个节点状态的组合集被称为网络状态或网络配置。单个节点的状态，是与其它节点生化作用状态的函数，类型包括交互、抑制和激活。

将局部动力规则应用于每个节点，以模拟系统一个时间步长的演化。在对应细胞周期起点的特定网络配置上重复进行时间演化，从而以准确的顺序再现生物过程各个阶段序列。从512种可能的网络状态中的每一种开始生成网络状态空间，即所有可能时间演化的动力学轨迹，其景观就代表了裂变酵母细胞周期布尔网络的全局动态。网络状态空间包括13个吸引子、一个或一组多个网络状态，其中任意时间演化轨迹都会收敛。由于动力特性是确定性的，根据每个网络状态收敛到哪个吸引子，整个网络状态空间可以划分为13个不相交的子群。其中，约74%网络状态结束所在的主吸引子是唯一具有生物功能的吸引子（davidinetho1dt2oo8）。

kim等人（2o13）最近关于控制这些生物调控布尔网络的时间演化轨迹的研究表明，存在一个控制核——能通过改变所有吸引子状态景观收敛到主吸引子，从而决定整个系统命运节点的最小子集。对于裂殖酵母细胞周期网络，研究表明整个网络中有4个蛋白是控制核——即当Rum1、e1、ste9和cdc25的状态固定为1、1、1、o，与它们所在生物功能主吸引子中的状态相同时，从每种可能网络配置开始的所有时间进化轨迹都会趋于生物功能吸引子。

信息传递与控制核的关系——以裂变酵母细胞周期网络为例

在最近的工作中（kimeta1。2o15），我们通过计算网络中每一对节点之间的传递熵来量化裂变细胞周期网络的信息架构，从结果中识别出生物学的特有的模式，并通过控制核证明它与控制机制之间的密切关系。为了区分生物系统表征的信息模式，我们将传递熵的分析结果与对随机网络集成进行的相同分析进行了比较，这些网络被构建为与每个酵母网络共享某些相同拓扑特征，但不执行相同的生物功能。

为了进行比较，我们利用了erds-Rényi（eR）和无标度（sF）两种类型的随机网络集成。eR随机网络与裂变酵母网络，除了网络大小外没有共同的结构偏向。相比之下，sF随机网络集成与细胞周期网络一样，每个节点保持相同数量的激活和抑制连接，这使得sF与生物网络有相同的拓扑度分布。我们将单个网络处理的总信息定义为其中所有节点对之间传递熵的总和。结果显示，酵母细胞周期网络处理的信息量比任何集合中大多数随机网络都多（图6a）。这是一个直接测量结果，支持了与信息处理和临界点相关的假设，即在生物系统中临界点附近存在着信息传输的优化，不像以前没有基于经验数据集的定性或一般模型的研究，在这里这点被定量地清楚展示了出来。

通过根据每对节点传递熵的测量值分析缩放标度，我们还研究了处理后的信息在各个网络中的分布。标度关系表明，与随机网络相比，生物网络具有明显异常的值（图6b），生物管理信息最显着的特点是，生物网络中信息被处理得更加均匀。标度模式还表现出了统计学上独特的高-中等级节点对范围，与随机网络中相应尺度的节点相比，生物网络的传递熵明显更大。并且我们现，这种生物学上独特的范围是由控制核节点和非控制核节点之间的信息处理主导的（图6c）。

细胞周期网络在信息结构上表现出与随机网络相区别的特征模式，控制核节点通过控制有关结构的全局因果（状态转换图中的因果流），在网络信息传递中起主导作用，调节着系统全局状态转换。

图5：裂殖酵母细胞周期调节的布尔网络模型。节点代表调控蛋白，边缘表示节点之间的两种生化作用：激活（以箭头结尾）和抑制（以条形结尾）。其中红色节点是控制核，当固定在特定值时，它可以调节网络的全局行为。该图根据davidinetho1dt（2oo8）和kim等人（2o13）的数据重新生成。

图6：裂变酵母细胞周期网络中的信息架构和因果结构。aeR（绿色）和sF（蓝色）网络集成处理总信息的分布。每个数据点表示在x轴上，传输的给定信息总量的各个集合中的单个网络的数量。b裂变酵母细胞周期中成对节点间传递熵的标度，eR和sF网络分别用红色、绿色和蓝色表示。对于1ooo个网络的样本，计算每个随机网络集合的平均值和标准差。虚线之间的区域表示裂变酵母的信息标度在生物学上独特的范围。c裂变酵母细胞周期网络信息传递的标度关系。netck则是一组不包含在控制核内的节点。所示数据与中间面板中裂变酵母传递熵的标度模式相同。根据一对中每个节点是在netck中，标度模式被分为四类信息传输。这些数字来自kim等（2o15）（在线彩色图）